Ketokonazol
• Ketokonazole veya azol sınıfı antifungallere aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda kullanımı kontrendikedir.
• Akut veya kronik karaciğer hastalığı olan hayvanlarda kullanımı kontrendikedir.
• Kedilerde hepatotoksisite potansiyeli nedeniyle bazı klinisyenler tarafından kontrendike kabul edilmektedir.
• Trombositopenisi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
• Kortizol sentezi üzerindeki etkileri nedeniyle cerrahi, travma veya kritik hastalık gibi stresli olaylar geçiren köpeklerde dikkatle kullanılmalıdır.
• Bilinen teratojenik ve embriyotoksik potansiyeli nedeniyle gebelerde ve damızlık hayvanlarda risk/fayda analizi yapılmadan kullanılmamalıdır.
Dozaj ve Uygulama Şekli (Türlere Göre)
TÜM DOZAJLAR ENDİKASYON DIŞI (EXTRA-LABEL) KULLANIM KAPSAMINDADIR.
KÖPEKLER:
• Malassezia Dermatiti: Günde bir kez 5 – 10 mg/kg PO. Klinik belirtilerin tamamen kaybolmasına kadar genellikle 3 ila 4 hafta süreyle uygulanması önerilir. Topikal tedavilerle (mikonazol/klorheksidin şampuan) birlikte kullanılması tavsiye edilir.
• Onikomikoz: Sağlıklı tırnakların yeniden büyümesinden sonra 1 ila 3 ay daha devam edilmek üzere her 12 saatte bir 5 – 10 mg/kg PO.
• Siklosporin (CSA) Doz İhtiyacını Azaltma (Siklosporin konsantrasyonlarının izlenmesi önerilir): Günde bir kez 2.5 – 10 mg/kg PO. Siklosporin doz azaltımı doza bağımlı olarak gerçekleşir (daha yüksek ketokonazol dozları daha büyük siklosporin doz azaltımı sağlar).
• Sistemik Mikozlar: Her 12 ila 24 saatte bir 5 – 10 mg/kg PO. Tedavi süresi değişebilir ancak klinik belirtilerin tamamen kaybolmasından sonra genellikle en az 1 ay devam edilmelidir.
KEDİLER:
• Kullanımı tartışmalıdır; toksik potansiyeli nedeniyle bazı klinisyenler kedilerde kullanımını önermemektedir. Özellikle dermatofitoz için diğer antifungallerin (flukonazol, itrakonazol) kullanılması önerilir.
• Sistemik Mikozlar: Gıda ile birlikte her 12 ila 24 saatte bir 10 mg/kg (veya kedi başına 50 mg [mg/kg DEĞİL]) PO. Tedavi aylar sürebilir.
ATLAR:
• Duyarlı Mayalar ve Aspergillus türleri: Ticari oral solüsyon kullanılarak (ABD'de pazarlanmamaktadır) günde bir kez 5 mg/kg PO.
• Scopulariopsis türü Pnömoni: Ketokonazol tabletleri 0.2 normal hidroklorik asit ile karıştırılarak nazogastrik (NG) tüp aracılığıyla her 12 saatte bir 30 mg/kg dozunda uygulanabilir.
KUŞLAR:
• Duyarlı Mantar Enfeksiyonları: Günde iki kez 20 – 30 mg/kg PO (Moluccan kakadularında yapılan tek bir kinetik çalışmaya dayanarak).
• Papağangillerde Şiddetli Refrakter Kandiazis:
a) 14 gün boyunca günde iki kez gavage ile 5 – 10 mg/kg. Kursakta lokal etki için; 200 mg'lık bir tabletin ¼'ünü (50 mg) 0.2 mL 1 normal hidroklorik asit içinde çözün ve 0.8 mL su ekleyin. Çözündüğünde solüsyon açık pembe renk alır. Karışımı gavage için mamaya ekleyin.
b) Çoğu tür için suya ekleme: 7 ila 14 gün boyunca 200 mg/L. İlaç nötr pH'ta suda çözünmediği için suya eklemeden önce asitte çözün.
c) Çoğu tür için yeme ekleme: 7 ila 14 gün boyunca 10 – 20 mg/kg. En sevilen yeme veya püreye ekleyin.
TAVŞANLAR / KEMİRGENLER / KÜÇÜK MEMELİLER:
• Tavşanlar: 14 gün boyunca günde 10 – 40 mg/kg PO.
• Hamster, kumru, fare, sıçan, kobay, çinçila (Sistemik mikozlar/kandiazis için): 14 gün boyunca günde 10 – 40 mg/kg PO.
SÜRÜNGENLER:
• Çoğu türde duyarlı mantar enfeksiyonları: 2 ila 4 hafta boyunca günde bir kez 15 – 30 mg/kg PO.
Endikasyonlar ve Klinik Kullanım Sahası
Köpekler, kediler ve diğer küçük türlerde Malassezia dermatiti tedavisi.
• Sistemik mantar enfeksiyonlarının tedavisi (amfoterisin B ile kombine edildiğinde veya maliyet/bulunabilirlik durumuna göre blastomikoz ve histoplazmoz gibi).
• Siklosporin tedavisinin doz gereksinimini ve maliyetini düşürmek amacıyla eş zamanlı kullanım.
• Kuşlarda ve egzotik türlerde duyarlı mantar enfeksiyonları ve kandiazis olguları.
Farmakolojik Özellikler ve Farmakokinetik
Etki Mekanizması: Duyarlı mantarlara karşı fungistatik etki gösterir; yüksek konsantrasyonlarda veya uzun sürelerde fungisidal olabilir. Hücre zarında ergosterol üreten mantar sitokrom P450 bağımlı demetilasyon enzimini inhibe eder.
• Hücresel Etki: Hücre içi metillenmiş sterollerin birikmesi, hassas mantarların hücre zarlarını zayıflatır, zar geçirgenliğini artırır, hücre içeriğinin sızmasına neden olur ve pürin ile pirimidin öncüllerinin alımını bozar.
• Antimikrobiyal Spektrum: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Microsporum türleri ve Trichophyton türlerine karşı etkilidir. Aspergillus ve Sporothrix türleri için daha yüksek konsantrasyonlar gereklidir.
• Antiinflamatuar ve İmmünosupresif Etki: 5-lipooksijenaz inhibisyonu yoluyla antiinflamatuar aktivite gösterir. T-lenfosit proliferasyonunu baskılayarak bağışıklık sistemini baskılayabilir.
• Endokrin Etkiler: Çeşitli P450 enzim sistemlerini bloke ederek steroid sentezini doğrudan inhibe eder. Testosteron ve kortizol sentezinde azalmaya neden olabilir. D Vitamini aktivasyonunu inhibe eder.
Emilim ve Biyoyararlanım: Köpeklerde oral tablet biyoyararlanımı oldukça değişkendir (%4 ile %89 arasında değişebilir). Gıda ile birlikte uygulanması emilimi artırabilir. Atlar ve otçullarda oral emilim düşüktür.
• Dağılım: Safra, cerumen, tükürük, idrar, sinovyal ve peritoneal sıvılara, endometrial dokuya dağılır. İnsanlarda beyin omurilik sıvısına (BOS) geçişi güvenilmezdir (genellikle serum seviyesinin %10'undan az). Karaciğer, böbreküstü bezleri ve hipofiz bezinde yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Plazma proteinlerine %84 ila %99 oranında bağlanır.
• Metabolizma ve Atılım: Karaciğer tarafından inaktif metabolitlere metabolize edilir. Tekrarlanan dozlarda ortalama kalış süresi artabilir. Metabolitler öncelikle safra yoluyla dışkıya atılır. Dozun yaklaşık %13'ü idrarla, %2 ila %4'ü ise değişmemiş olarak idrarla atılır. Köpeklerde eliminasyon yarı ömrü (t1/2) yaklaşık 1 ila 6 saattir (ortalama 2.7 saat).
Klinik Güvenlik, Kontrendikasyonlar ve Toksikoloji
• Ketokonazole veya azol sınıfı antifungallere aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda kullanımı kontrendikedir.
• Akut veya kronik karaciğer hastalığı olan hayvanlarda kullanımı kontrendikedir.
• Kedilerde hepatotoksisite potansiyeli nedeniyle bazı klinisyenler tarafından kontrendike kabul edilmektedir.
• Trombositopenisi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
• Kortizol sentezi üzerindeki etkileri nedeniyle cerrahi, travma veya kritik hastalık gibi stresli olaylar geçiren köpeklerde dikkatle kullanılmalıdır.
• Bilinen teratojenik ve embriyotoksik potansiyeli nedeniyle gebelerde ve damızlık hayvanlarda risk/fayda analizi yapılmadan kullanılmamalıdır.
Sıçanlarda bilinen bir teratojen ve embriyotoksiktir; gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde distosi bildirilmiştir. Tedavi edilen köpeklerde mumyalaşmış fetüsler ve ölü doğum rapor edilmiştir.
• Erkek köpeklerde testosteron sentezini azaltarak infertiliteye neden olabilir; 10 mg/kg gibi düşük dozlar bile testosteron konsantrasyonlarını düşürmüştür. İlaç kesildiğinde üretim geri döner.
• Süte geçer; insanlarda emziren annelerin emzirmemesi tavsiye edilir. Laktasyondaki hayvanlarda kullanılması gerekiyorsa süt replasman ürünleri düşünülmelidir.
• Hayvanlarda güvenliği kanıtlanmamıştır, bu nedenle yalnızca anneye sağlanan fayda yavrulara potansiyel risklerden ağır bastığında kullanılmalıdır. Gebe kadınlar bu ilacı tutarken dikkatli olmalıdır.
Akut Toksisite: Köpeklerde oral LD50 500 mg/kg'dan fazladır. İnsanlarda akut aşırı doza maruz kalınması durumunda yutulmasından sonraki ilk saat içinde aktif kömür ile mide lavajı dahil destekleyici önlemler önerilir. Oral antasitler emilimin azaltılmasına yardımcı olabilir.
• Kronik Toksisite: 1 yıla kadar günde 20 – 40 mg/kg verilen köpeklerde gıda tüketiminde azalma, kusma ve karaciğer toksisitesi görülmüştür. Artmış karaciğer enzimleri ve karaciğerde histopatolojik değişiklikler bildirilmiş olup, bu değişiklikler ketokonazolün kesilmesiyle geri dönüşümlüdür. Günde 80 mg/kg dozlarda 2 ila 4 hafta sonra sarılık ve ölüm meydana gelmiştir.
İlaç Etkileşimleri ve Kombinasyonlar
İyatrojenik / Antifungal Sinerji: İmidazol antifungallerinin duyarlı bakterilere karşı antimikrobiyallerle sinerjisi gösterilmiştir. Siklosporin ile birlikte kullanımı, siklosporin dozunu ve maliyetini düşürmek amacıyla sinerjik/farmakokinetik avantaj sağlar.
Alkol: Etanol, disüfiram benzeri bir reaksiyon (kusma) üretebilir.
• Antiasitler (Alüminyum, kalsiyum ve magnezyum içerenler): Ketokonazolün oral emilimini azaltabilir; ketokonazol en az 1 saat önce veya 2 saat sonra uygulanmalıdır.
• Antiaritmikler (Amiodaron, disopiramid, kinidin): Metabolizmayı azaltabilir, ventriküler aritmi ve diğer advers etkiler için riski artırabilir.
• Benzodiazepinler (Diazepam, midazolam): Benzodiazepin konsantrasyonlarını artırabilir. Greyhoundlar üzerinde yapılan bir çalışmada ketokonazolün midazolam eliminasyonunu önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir.
• Kalsiyum Kanal Blokerleri (Amlodipin, diltiazem, verapamil): Bu ilaç sınıfının konsantrasyonlarını artırabilir.
• Sisaprid: Konsantrasyonları ve ventriküler aritmi olasılığını artırabilir; insanlarda birlikte kullanımı kontrendikedir.
• Kortikosteroidler (Deksametazon, prednizolon): Kortikosteroidlerin metabolizmasını inhibe edebilir; artmış advers etki potansiyeli.
• Siklosporin: Siklosporin konsantrasyonlarını artırır; bu etkileşim köpeklerde siklosporin dozunu ve maliyetini düşürmek için kullanılmaktadır.
• Digoksin: Digoksin konsantrasyonlarını artırabilir.
• Florokinolonlar (Siprofloksin, enrofloksasin): QT uzaması için artmış risk.
• H2-Reseptör Antagonistleri (Famotidin, ranitidin) ve Proton Pompası İnhibitörleri (Omeprazol, pantoprazol): Artmış mide pH'ı ketokonazol emilimini azaltabilir.
• Hepatotoksik İlaçlar (Androjenler, östrojenler, NSAİİ'ler): Diğer hepatotoksik ajanlarla birlikte dikkatli kullanılmalıdır.
• İvermektin: İvermektin konsantrasyonunu ve kalış süresini artırır, nörotoksisite riskini artırabilir. Bir kaynak, köpeklerde ivermektinin ketokonazol ile asla kullanılmaması gerektiğini belirtmektedir.
• Makrolid Antibakteriyeller (Azitromisin, klaritromisin, eritromisin): Ketokonazol konsantrasyonlarını artırabilir.
• Metadon: Plazma metadon konsantrasyonlarını ve ventriküler aritmi riskini artırır.
• Metronidazol: QT uzaması riskini artırabilir.
• Mirtazapin: QT uzaması ve ventriküler aritmi riskini artırabilir.
• Mitotan: Hiperadrenokortisizm tedavisinde mitotan ve ketokonazolün birlikte kullanımı önerilmez, çünkü mitotanın adrenolitik etkileri ketokonazol tarafından inhibe edilebilir.
• Fenobarbital: Ketokonazol konsantrasyonlarını azaltabilir.
• Rifampin: Ketokonazol konsantrasyonlarını azaltabilir; ketokonazol rifampin konsantrasyonlarını artırabilir; artmış hepatotoksisite potansiyeli.
• Teofilin: Serum teofilin konsantrasyonlarını azaltabilir; teofilin konsantrasyonları izlenmelidir.
• Tramadol: Tramadol maruziyetini artırabilir.
• Trazodon: Trazodon konsantrasyonlarını büyük ölçüde artırabilir.
• Trisiklik Antidepresanlar (Amitriptilin, klomipramin): Metabolizmayı azaltabilir ve advers etkileri artırabilir.
• Vinka Alkaloidleri (Vinblastin, vinkristin): Metabolizmayı inhibe edebilir ve konsantrasyonları artırabilir.
• Varfarin: Prorombin zamanlarında artışa neden olabilir.
Klinik İzlem, Saklama ve Hasta Sahibi Notları
Karaciğer biyokimya paneli: Tedaviden önce, ardından ilk tedavi döneminin 1. haftasında ve 1. ayında değerlendirilmeli; sonrasında 3 ila 6 ay boyunca aylık, bundan sonra her 2 ila 3 ayda bir izlenmeye devam edilmelidir.
• Trombosit sayımı içeren Tam Kan Sayımı (CBC).
• Tedavi etkinlik takibi.
• Adrenal yetmezlik belirtileri (letarji, iştah azalması, kusma, ishal).
• Kusma, ishal, iştahsızlık, letarji ve sarılık dahil advers etkiler.
Kompaund Preparat Stabilitesi: Ticari tabletlerden hazırlanan ketokonazol oral süspansiyonu yayınlanmıştır. On iki (12) adet 200 mg ketokonazol tabletinin 60 mL Ora Plus® ile triturve edilmesi ve Ora Sweet® veya Ora-Sweet-SF® ile 120 mL'ye tamamlanması, 5°C (41°F) ve 25°C (77°F) sıcaklıklarda saklandığında ve Işıktan korunduğunda 60 gün boyunca %95'ten fazla etken madde potansiyelini koruyan 20 mg/mL'lik bir oral süspansiyon sağlar.
Ketokonazol tabletleri 20°C ila 25°C oda sıcaklığında, iyi kapatılmış kaplarda ve nemden korunarak saklanmalıdır.
Özellikle krema, peynir, tereyağı gibi yüksek yağlı gıdalarla birlikte verin.
• Gastrointestinal etkiler (iştahsızlık, kusma) görülebilecek en olası yan etkilerdir (özellikle kedilerde).
• Karaciğer toksisitesi mümkündür; şiddetli kusma, iştahsızlık veya diş etlerinde, deride ya da göz aklarında sararma (sarılık) durumlarına dikkat edin. Görülürse ilacı vermeyi bırakın ve derhal veterinerinize başvurun.
• Hayvanlarda doğum kusurlarına neden olabilir ve erkeklerde doğurganlığı azaltabilir; gebe veya üreme çağındaki hayvanlarda yalnızca kesinlikle gerekli olduğunda kullanın. Gebe kadınlar bu ilacı tutarken dikkatli olmalıdır.
Veteriner İlaçlar 0 Preparat
Beşeri İlaçlar 5 İlaç
Literatür & Bilimsel Çalışmalar 0 Çalışma
Henüz akademik literatör eklenmemiş
DOI veya PMID numarası kullanarak ilk bilimsel makaleyi ekleyin.
Ketokonazol
Akademik Literatür & Çalışma Ekle
Makalenin DOI Numarasını (Örn: 10.1016/j.vetpar.2020.109123) veya PubMed ID (PMID) kodunu girerek künye bilgilerini ve Türkçe çevirili özetini yapay zeka ile otomatik çekebilirsiniz.