Metotreksat
• Önceden mevcut kemik iliği depresyonu (miyelosupresyon) olan hastalarda kontrendikedir.
• Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.
• Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.
• Metotreksata karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.
• Emziren annelerde kullanımı kontrendikedir.
Dozaj ve Uygulama Şekli (Türlere Göre)
KÖPEKLER:
- Duyarlı neoplastik hastalıklar (genellikle çoklu ilaç protokolünün parçası olarak, etiket dışı):
- LMP protokolünün bir parçası olarak kanişi lenfoma idamesi: Klorambusil 20 mg/m² (mg/kg DEĞİL) PO her 15 günde bir; metotreksat 2,5 – 5 mg/m² (mg/kg DEĞİL) PO haftada iki kez; prednizon 20 mg/m² (mg/kg DEĞİL) PO günaşırı. Vinkristin bu protokollere eklenebilir; dozaj 0,5 – 0,7 mg/m² (mg/kg DEĞİL) IV her 15 günde bir, klorambusil ile haftalar değiştirilerek uygulanır.
- Diğer antineoplastiklerle kombinasyon (protokole göre): Metotreksat 5 mg/m² (mg/kg DEĞİL) PO haftada iki kez veya 0,8 mg/kg IV her 21 günde bir; alternatif olarak 2,5 mg/m² (mg/kg DEĞİL) PO günlük.
- İmmünsupresif ajan olarak (etiket dışı): Hayvanlarda immünsupresif ajan olarak metotreksat kullanımı konusunda çok fazla deneyim yoktur. Anektodal dozajlar arasında 2,5 mg/m² (mg/kg DEĞİL) PO her 24 saatte bir yer alır.
• KEDİLER:
- Duyarlı neoplastik hastalıklar (genellikle çoklu ilaç protokolünün parçası olarak, etiket dışı): 2,5 mg/m² (mg/kg DEĞİL) PO haftada 2 ila 3 kez; 0,3 – 0,8 mg/m² (mg/kg DEĞİL) IV her 7 günde bir.
- Lomustin, sitarabin ve metotreksatın değişmeli kombinasyonunu değerlendiren bir çalışmada hedef metotreksat dozajı 0,5 – 0,6 mg/m² (mg/kg DEĞİL) IV olarak uygulanmıştır.
- İmmünsupresif ajan olarak (etiket dışı): Leflunomid ile romatoid artrit tedavisi için bir dozaj önerisi: Başlangıçta kedi başına 10 mg leflunomid (mg/kg DEĞİL) günde bir kez PO, hafta bir gün olmak üzere günde 3 kez kedi başına 2,5 mg metotreksat (mg/kg DEĞİL) ile birlikte (yani kedi başına 7,5 mg metotreksat [mg/kg DEĞİL] bölünerek tek bir günde 3 ayrı 2,5 mg'lık doza bölünerek verilir). Önemli iyileşme görüldüğünde, dozlar haftada iki kez kedi başına 10 mg leflunomid (mg/kg DEĞİL) PO ve haftada bir kez 2,5 mg metotreksat (mg/kg DEĞİL) PO seviyesine düşürülür.
• ATLAR:
- İmmünomodülatör ajan olarak (etiket dışı): Farmakokinetik bir çalışmaya dayanarak haftada bir kez 0,2 mg/kg SC önerilmiştir; etkinlik ve güvenliği doğrulamak için daha fazla çalışma gereklidir.
Endikasyonlar ve Klinik Kullanım Sahası
Köpekler ve kedilerde lenfoproliferatif hastalıkların (lenfoma vb.) tedavisinde orijinal çoklu ajan protokollerinde ve nüks eden kedi lenfomasında lomustin ve sitarabin ile kurtarma terapisi kombinasyonunun bir parçası olarak,
• Diğer ilaçların (örn. prednizon, azatiyoprin) etkili olmadığı durumlarda alternatif bir immünsupresif ajan olarak veya etkinliği artırmak ve/oder diğer ilaçların dozaj düşüşlerine izin vermek amacıyla ek bir ilaç olarak,
Farmakolojik Özellikler ve Farmakokinetik
Metotreksat, folik asit redüktazı rekabetçi bir şekilde inhibe eden, dihidrofolatın tetrahidrofolata indirgenmesini engelleyen ve pürin ile pirimidin üretimini etkileyen S-fazı spesifik bir antimetabolit antineoplastik ajandır.
• Hızla çoğalan hücreler (örn. neoplazmalar, kemik iliği, GI kanal epiteli, fetal hücreler) ilacın etkilerine karşı en hassas olanlardır.
• Dihidrofolat redüktaz, metotreksata karşı folik asit veya dihidrofolik asitten çok daha büyük bir afiniteye sahiptir ve folik asit eş zamanlı uygulaması metotreksatın etkilerini azaltmaz. Lökovorin kalsiyum (tetrahidrofolik asit türevi) metotreksatın etkilerini bloke edebilir.
• Metotreksat ayrıca lenfosit replikasyonu üzerindeki etkilerine bağlı olarak immünsupresif aktiviteye sahiptir.
Köpeklerde düşük doz metotreksatın (≈0,5 mg/kg) oral biyoyararlanımı %30'dur ancak bireyler arası değişkenlik yüksektir. SC biyoyararlanımı ise çok daha yüksek (≈%93) ve daha tutarlıdır. Yarı ömür ≈2 ila 3 saattir.
• Atlarda oral biyoyararlanım %1'den azdır, ancak SC biyoyararlanımı %73'tür. Yarı ömür ≈2 ila 2,5 saattir.
• İnsanlarda oral emilim doza bağımlıdır; 30 mg/m²'nin altındaki dozlardan sonra ortalama biyoyararlanım ≈%60'tır. Oral dozlamadan sonra 4 saat içinde ve IM enjeksiyondan sonra 30 dakika ile 2 saat arasında pik konsantrasyonlar oluşur.
• Vücutta yaygın olarak dağılır ve hücre zarlarından aktif olarak taşınır. En yüksek konsantrasyonlar böbreklerde, dalakta, safra kesesinde, karaciğerde ve deride bulunur.
• İnsanlarda metotreksat plazma proteinlerine ≈%50 oranında bağlanır ve plasentayı geçer. Neredeyse tamamen böbrekler yoluyla glomerüler filtrasyon ve aktif transport ile atılır. Serum yarı ömrü 3 ila 10 saat arasındadır.
Klinik Güvenlik, Kontrendikasyonlar ve Toksikoloji
• Önceden mevcut kemik iliği depresyonu (miyelosupresyon) olan hastalarda kontrendikedir.
• Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.
• Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.
• Metotreksata karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.
• Emziren annelerde kullanımı kontrendikedir.
Metotreksat teratojenik, embriyotoksiktir ve erkek hayvanlarda spermatogenezi etkileyebilir.
• Cinsel olarak intact hastalarda uygulama öncesi gebelik durumu doğrulanmalıdır.
• Emziren annelerde kullanımı kontrendikedir. Anne sütüne düşük konsantrasyonlarda geçer (süt:plazma oranı 0,08:1).
Köpeklerde akut doz aşımı, miyelosupresyon ve akut böbrek yetmezliği ile sonuçlanır. Akut tübüler nekroz, tübüllerde ilaç presipitasyonuna ikincildir.
• Köpekler için maksimum tolere edilen doz günde bir kez 5 gün boyunca 0,12 mg/kg olarak bildirilmiştir; lökovorin kurtarması yapılmazsa 10 mg/kg ölümcül bir doz olarak kabul edilir.
• Akut oral doz aşımı tedavisi GI dekontaminasyonu ve standart protokoller kullanılarak ilacın emiliminin önlenmesini içerir. Ek olarak, oral neomisin GI kanalından metotreksat emilimini önlemeye yardımcı olmak için önerilmiştir.
• Böbrek hasarını en aza indirmek için zorunlu alkalin diürez düşünülmelidir. İdrar pH'ı 500 mL IV sıvı başına sodyum bikarbonat 0,5 – 1 mEq/kg eklenerek 7,5 ile 8 arasında tutulmalıdır.
• Lökovorin kalsiyum, metotreksat doz aşımı için spesifik tedavidir.
İlaç Etkileşimleri ve Kombinasyonlar
Lökovorin kalsiyum, metotreksat toksisitesini bloke etmek ve kurtarma (rescue) tedavisinde spesifik olarak kullanılır.
Amiodaron: Metotreksat toksisite riskini artırabilir.
• Asparaginaz: Metotreksatın antineoplastik aktivitesini azaltabilir, çünkü asparaginaz metotreksat aktivitesi için gerekli olan hücre replikasyonunu inhibe eder.
• Kloramfenikol: Metotreksat etkinliğini azaltabilir.
• Siprofloksasin: Metotreksat konsantrasyonlarını artırabilir.
• Siklosporin: Metotreksat seviyelerini artırabilir; tedavi modifikasyonu düşünülmelidir.
• Doksisiklin: Metotreksat toksisite riskini artırabilir.
• Hepatotoksik İlaçlar (örn. halotan, ketokonazol, valproik asit, fenobarbital, primidon): Karaciğer toksisitesine neden olabilecek diğer ilaçlarla dikkatli kullanılmalıdır.
• Hidroklorotiyazid: Metotreksat maruziyetini ve miyelosupresyon riskini artırabilir.
• İmmünsupresif İlaçlar (örn. azatiyoprin, siklofosfamid, kortikosteroidler): Diğer immünsupresif ilaçlarla birlikte kullanım enfeksiyon riskini artırabilir.
• Leflunomid: Metotreksat maruziyetinde artışa, hepatotoksisite ve kemik iliği toksisitesi riskinde artışa yol açabilir.
• Levetirasetam: Metotreksat maruziyetini ve toksisitesini artırabilir.
• Kıvrım Diüretikleri (örn. furosemid): Metotreksat, kıvrım diüretiklerinin etkinliğini azaltabilir; tedavi modifikasyonu düşünülmelidir.
• Miyelosupresif Ajanlar (örn. antineoplastikler, immünsupresanlar, demir şelatörleri): Diğer kemik iliği baskılayıcı ilaçlarla eş zamanlı kullanım ek miyelosupresyona neden olabilir; mümkün olduğunca kombinasyondan kaçınılmalıdır.
• Neomisin (oral): Eş zamanlı verilirse oral metotreksatın emilimini azaltabilir.
• Nonsteroid Antiinflamatuar İlaçlar (NSAİİ'ler), Salisilatlar: Hem metotreksat hem de NSAİİ alan insanlarda şiddetli hematolojik ve GI toksisite görülmüştür; metotreksat kullanan köpeklerde kaçınılmalı veya çok dikkatli kullanılmalıdır.
• Proton Pompası İnhibitörleri (örn. omeprazol, pantoprazol): Metotreksat ve metabolitinin konsantrasyonlarını artırabilir; metotreksat toksisitesi riski artar.
• Penisilinler: Penisilinler metotreksatın atılımına müdahale edebilir ve metotreksat toksisite riskini artırabilir. Eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır.
• Probenesid: Metotreksatın tübüler sekresyonunu inhibe edebilir ve yarı ömrünü uzatabilir.
• Sülfonamidler (örn. sülfadimetoksin, sülfametoksazol): Metotreksatın plazma proteinlerinden yerini değiştirerek toksisite riskini artırabilir.
• Teofilin: Teofilin maruziyetini artırabilir.
• Aşılar (canlı ve inaktive): Metotreksat aşı etkinliğini azaltabilir ve aşıların yan etkilerini artırabilir.
• Varfarin: Uzamış kanama sürelerine ve artmış kanama riskine neden olabilir.
Klinik İzlem, Saklama ve Hasta Sahibi Notları
Etkinlik: Fiziksel kumpas ölçümleri ve/or radyolojik yöntemlerle (göğüs ve karın radyografileri ve ultrason) seri lenf nodu ölçümleri,
• Başlangıç CBC, serum kimya profili ve idrar tahlili:
- CBC'ler tedavinin başında haftalık ve stabilize olduğunda her 4 ila 6 haftada bir yapılmalıdır. Mutlak nötrofil sayısı 2500/µL'den veya trombosit sayısı 75.000/µL'den azsa, bu değerler normale dönene kadar tedavi ertelenmelidir.
- Kimya paneli tedavi sırasında aylık olarak veya başlangıçta anormallikler fark edilirse daha sık değerlendirilmelidir.
Metotreksat sodyum IV solüsyonlar ve ilaçlarla fiziksel olarak uyumludur: %4,25 Amino asitler/%25 dektroz, D5W, %0,05 M sodyum bikarbonat, sitarabin, merkaptopürin sodyum, sodyum bikarbonat ve vinkristin sülfat.
• Enjektörlerde bleomisin sülfat, siklofosfamid, doksorubisin HCl, fluorourasil, furosemid, lökovorin kalsiyum, mitomisin, vinblastin sülfat ve vinkristin sülfat ile uyumludur.
• Heparin sodyum ve metoklopramid HCl ile uyumluluk bilgileri çelişkilidir veya seyreltici/konsantrasyon faktörlerine bağlıdır.
• Bleomisin sülfat (yalnızca IV katkı maddesi olarak), fluorourasil (yalnızca IV katkı maddesi olarak), prednisolon sodyum fosfat ve ranitidin HCl ile fiziksel olarak geçimsizdir.
Metotreksat tabletleri ve enjektablları 20°C ile 25°C arasında iyi kapatılmış kaplarda saklayın ve Işıktan koruyun.
• Metotreksat oral solüsyonunu orijinal kabında sıkıca kapatılmış kapakla ve buzdolabında (2°C-8°C) saklayın; oda sıcaklığında 60 güne kadar saklanabilir. Dondurmaktan ve aşırı sıcaktan kaçının.
Evcil hayvanınıza bu ilacı verirken yan etki risklerini en aza indirmek için veterinerinizin talimatlarına uymanız önemlidir.
• Metotreksat bir kemoterapi (kanser karşıtı) ilacıdır. Temas ettiği diğer hayvanlar ve insanlar için tehlikeli olabilir.
• Bu ilacı tutarken eldiven giyin. Hayvanınızın ilacı aldığı gün ve ardından birkaç gün boyunca tüm vücut atıklarını (idrar, dışkı, altlık), kanı veya kusmuğu yalnızca tek kullanımlık eldivenler giyerek tutun. Atıkları plastik bir torbaya mühürleyin, ardından hem torbayı hem de eldivenleri normal çöpe atın.
• Bu ilacı yiyecekle birlikte verin.
• Kanama, morarma, nefes darlığı, kusma, ishal, iştahsızlık, ateş (bir enfeksiyona işaret eden) görürseniz veya hayvanınız çok çabuk yorulursa derhal veterinerinize başvurun.
• Hayvanınız bu ilacı alırken fiziksel muayeneler ve laboratuvar çalışmaları için veterinerinize geri dönmeniz önemlidir.
Veteriner İlaçlar 0 Preparat
Beşeri İlaçlar 4 İlaç
Literatür & Bilimsel Çalışmalar 0 Çalışma
Henüz akademik literatör eklenmemiş
DOI veya PMID numarası kullanarak ilk bilimsel makaleyi ekleyin.
Metotreksat
Akademik Literatür & Çalışma Ekle
Makalenin DOI Numarasını (Örn: 10.1016/j.vetpar.2020.109123) veya PubMed ID (PMID) kodunu girerek künye bilgilerini ve Türkçe çevirili özetini yapay zeka ile otomatik çekebilirsiniz.