Teofilin
• Ksantinlere (örn. aminofilin, teobromin, kafein) karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.
• Epileptiform nöbet geçirme öyküsü olan köpeklerde kullanımı kontrendikedir.
• Beta-sempatomimetik ilaçlarla eş zamanlı kullanımı kontrendikedir.
Dozaj ve Uygulama Şekli (Türlere Göre)
GENEL NOTLAR:
1. Teofilinlerin terapötik indeksi nispeten düşüktür. Dozlar dikkatli bir şekilde belirlenmeli; obez hayvanlarda dozlar yalın vücut ağırlığı (lean body weight) üzerinden hesaplanmalıdır.
2. Uzatılmış salımlı (extended-release) oral dozaj formları genellikle tercih edilir, ancak piyasadaki beşeri ürünlerin biyoyararlanımı veteriner türlerde değişkenlik gösterebilir; advers etkiler ve etkinlik açısından dikkatli takip önerilir.
• KÖPEKLER:
- Küçük hava yolu çökmesi / hastalığı için bronkodilatör (endikasyon dışı):
• Uzatılmış salımlı tabletler: Başlangıçta 10 mg/kg PO her 12 saatte bir önerilir; dozu etkinlik ve tolerans dengesini sağlayacak şekilde titre edin. 5 – 20 mg/kg PO her 12 ila 24 saatte bir kullanılabilir.
• Hemen salımlı tabletler: 9 mg/kg PO her 8 saatte bir önerilmiştir.
- Bradiaritmiler (örn. hasta sinüs sendromu, AV blok) (endikasyon dışı):
• Uzatılmış salımlı tabletler kullanılarak hasta sinüs sendromu için 10 mg/kg PO her 12 saatte bir uygulanabilir.
• KEDİLER:
- Bronkodilatör (endikasyon dışı):
• Uzatılmış salımlı tabletler: Akşamları günde bir kez 15 – 25 mg/kg (pratikte bir adet 100 mg uzatılmış salımlı tablet/kapsül) PO önerilmiştir. Bazı kedilerde sadece iki günde bir dozlama gerekebilir.
• Hemen salımlı tabletler: 4.25 mg/kg PO her 12 saatte bir.
• ATLAR:
- Şiddetli at astımı (endikasyon dışı): 12 mg/kg PO yükleme dozu, ardından her 12 saatte bir 5 mg/kg PO idame dozları.
Endikasyonlar ve Klinik Kullanım Sahası
Köpeklerde öksürük ve kedilerde astım tedavisinde ek tedavi (yardımcı bronkodilatör) olarak,
• Hasta sinüs sendromu ve diğer bradikardilerin yönetiminde,
• Kalp hastalığı ve eşlik eden trakeal instabilite veya kronik küçük hava yolu hastalığı olan öksürüklü köpeklerde klinik iyileşme sağlamak amacıyla,
• Atlarda bronkodilatör olarak (dar terapötik indeksi nedeniyle bazı otoriteler tarafından atlarda kullanımı önerilmese de).
Farmakolojik Özellikler ve Farmakokinetik
Teofilin, fosfodiesteraz (PDE) III'ü (ve daha az ölçüde PDE IV'ü) rekabetçi bir şekilde inhibe eder; böylece endojen epinefrin salınımını artıran siklik AMP (cAMP) miktarlarını artırır.
• Yüksek cAMP konsantrasyonları ayrıca histamin salınımını ve anafilaksinin yavaş reaksiyon gösteren maddesini (SRS-A) inhibe edebilir.
• Miyokardiyal ve nöromüsküler iletim üzerindeki etkileri, hücresel içi iyonize kalsiyumun translokasyonundan kaynaklanabilir.
• Adenozin antagonizmi, MSS uyarıcı etkilerine katkıda bulunabilir.
• Bronşlarda ve pulmoner vaskülatürde düz kasları doğrudan gevşetir; uterus, biliyer ve GI kanalında da düz kas gevşetici etkiler gösterir.
• Diürez indükleyebilir, arteriyolleri ve venleri genişletebilir, mide asidi salgısını ve kortikosteroid aktivitesini artırabilir, mukosiliyer klirensi iyileştirebilir ve mast hücre salınımını inhibe edebilir.
• Zayıf kronotropik ve inotropik etkiye sahiptir, diyafram kontraktilitesini iyileştirir, MSS'yi uyarır ve solunum stimülasyonuna (merkezi aracılı) neden olabilir.
• Hava yollarındaki enflamatuar ve bağışıklık hücrelerinin, özellikle eozinofillerin aktivitesinin azalması dahil olmak üzere antiinflamatuar etkilere sahiptir.
Oral yoldan ticari uzatılmış salımlı formülasyonlardan emilimi değişkendir. Majistral modifiye salımlı teofilin ürünlerinin köpeklerde biyoyararlanımı yaklaşık %96 olup, pik konsantrasyonlara uygulamadan 7.1 ila 8.9 saat sonra ulaşılmıştır.
• Hücre dışı sıvılara ve vücut dokularına yayılır. Köpeklerde terapötik serum konsantrasyonlarında yaklaşık %10'u plazma proteinlerine bağlanır.
• Köpeklerde dağılım hacmi 0.5 - 0.8 L/kg civarındadır. Tazılarda IV aminofilin uygulamasından sonra ortalama kararlı durum dağılım hacmi 0.72 L/kg, ortalama klirens 0.935 mL/dakika/kg ve eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 9 saattir.
• Klirens 1 haftalık yavrularda 1.2 mL/dakika/kg iken yaşla birlikte artarak 16 haftalık yavrularda 7.1 mL/dakika/kg zirvesine ulaşır.
• Çemen otu ve tere gibi bitkisel ilaçların beagle köpeklerinde teofilin farmakokinetiğini değiştirebileceği gösterilmiştir.
• Kedilerde biyoyararlanım aminofilin ile %96, uzatılmış salımlı formülasyonlarla yaklaşık %80'dir. Dağılım hacmi 0.46 L/kg, protein bağlanması %12'dir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 8 saat olup, ilaç akşam saatlerinde (akşam 8-9 gibi) uygulandığında yaklaşık 20 saate uzamaktadır.
• Atlarda hemen salımlı ve uzatılmış salımlı formülasyonların oral biyoyararlanımı sırasıyla %87 ve %97'dir. Protein bağlanması %13 - %23; dağılım hacmi 0.85 - 1.6 L/kg; eliminasyon yarı ömrü 12 - 17 saattir. Eşeklerdeki farmakokinetik değerler atlarla benzer bulunmuştur.
• Geviş getiren buzağılarda oral biyoyararlanım %93, dağılım hacmi 0.8 L/kg, eliminasyon yarı ömrü 6.4 saattir. Erişkin develerde protein bağlanması yaklaşık %33, dağılım hacmi yaklaşık 0.8 L/kg, eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 11 saattir. Keçi ve develerde oral biyoyararlanım %90'dır. Keçilerde dağılım hacmi 1.4 L/kg ve eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2 saattir.
• Düşük dağılım hacmi ve düşük lipid çözünürlüğü nedeniyle obez hastalar yalın vücut ağırlığı üzerinden dozlandırılmalıdır. Teofilin öncelikle karaciğerde zayıf bronkodilatör aktiviteye sahip 3-metilksantine metabolize olur. Renal klirens, teofilin genel plazma klirensine yalnızca yaklaşık %10 oranında katkıda bulunur.
Klinik Güvenlik, Kontrendikasyonlar ve Toksikoloji
• Ksantinlere (örn. aminofilin, teobromin, kafein) karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.
• Epileptiform nöbet geçirme öyküsü olan köpeklerde kullanımı kontrendikedir.
• Beta-sempatomimetik ilaçlarla eş zamanlı kullanımı kontrendikedir.
Teofilin uterus kasılmalarını azalttığı gösterilmiştir. Plasentayı geçer ve süte dağılır (%70 oranında serum konsantrasyonları). Hayvanlarda güvenliği kanıtlanmamıştır; bu ilaç yalnızca anneye sağlanacak yarar, yavrulara olası risklerden fazla olduğunda kullanılmalıdır.
İnsanlarda toksisite klinik bulguları genellikle 20 µg/mL üzerindeki serum ilaç konsantrasyonları ile ilişkilidir. Taşikardi, aritmi ve MSS etkileri (nöbetler, hipertermi) en ölümcül özelliklerdir. Hipokalemi ve asit-baz bozuklukları oluşabilir. Köpek ve kediler 20 µg/mL üzerindeki serum konsantrasyonlarını daha iyi tolere edebilir görünmektedir.
• Doz aşımına eşlik eden yaygın klinik bulgular arasında taşikardi, bulantı, kusma, uykusuzluk, artmış mide asidi salgısı, diare, polifaji, polidipsi, poliüri, dispne, tremor, ajitasyon, sinirlilik, huzursuzluk yer alır.
• Tedavi destekleyicidir. Kusma indüklemekten daha etkili olan aktif kömür ile GI dekontaminasyon düşünülebilir. Nöbet geçiren hastalarda uygun hava yolu sağlanmalı ve gerektiğinde IV benzodiazepin (diazepam, midazolam) uygulanmalıdır. Hastalar kardiyak aritmiler ve taşikardi yönünden sürekli izlenmelidir. Hidrasyon durumu ve elektrolitler izlenmeli ve düzeltilmelidir. Hipertermi fenotiyazinler ile, taşikardi propranolol ile tedavi edilebilir. Teofilin hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir.
İlaç Etkileşimleri ve Kombinasyonlar
Belirtilmemiştir (Metinde toksik sinerjizm durumları vurgulanmıştır).
Ketamin: Teofilin ile ketamin kullanımı nöbet insidansını ve kardiyak aritmileri artırabilir.
• Sempatomimetikler (örn. beta agonistler [albuterol], efedrin, isoproterenol, fenilpropanolamin): Teofilin sempatomimetiklerle (özellikle efedrin) veya isoproterenol ile eş zamanlı kullanılırsa toksik sinerjizm (örn. MSS stimülasyonu, aritmiler) meydana gelebilir.
• Albendazol: Teofilin konsantrasyonlarını düşürebilir.
• Barbitüratlar (örn. fenobarbital): Köpeklerde (kedilerde değil) CYP enzimlerini indükleyebilir ve teofilin metabolizmasını artırabilir.
• Beta-2 Adrenerjik Reseptör Agonistleri (örn. albuterol): Konsantrasyonları düşürebilir.
• Aktif Kömür: Emilimi engeller.
• Bitkisel Ajanlar (örn. çemen otu, tere): Farmakokinetiği değiştirebilir.
• İzoniyazid: Konsantrasyonları artırabilir veya düşürebilir.
• İzoproterenol: Konsantrasyonları düşürebilir.
• Ketokonazol: Konsantrasyonları düşürebilir.
• Kıvrım Diüretikleri (örn. furosemid): Konsantrasyonları artırabilir veya düşürebilir.
• Fosfat Bağlayıcılar (örn. alüminyum hidroksit, kalsiyum karbonat): GI kanalda çözünmeyen kompleks oluşturarak emilimi inhibe eder; uygulamalar 2 saat arayla yapılmalıdır.
• Rifampin: Konsantrasyonları düşürebilir.
• Sukralfat: GI kanalda çözünmeyen kompleks oluşturarak emilimi inhibe eder; uygulamalar 2 saat arayla yapılmalıdır.
• Allopurinol: Teofilin konsantrasyonlarını artırabilir.
• Non-selektif Beta-Adrenerjik Reseptör Antagonistleri (örn. propranolol): Teofilin konsantrasyonlarını artırabilir, ayrıca teofilin etkilerini antagonize edebilir.
• Kalsiyum Kanal Blokerleri (örn. diltiazem, verapamil): Teofilin konsantrasyonlarını artırabilir.
• Kloramfenikol: Teofilin dozunun %30 ila %50 oranında azaltılması veya doz aralığının uzatılması değerlendirilmelidir.
• Simetidin: Teofilin konsantrasyonlarını artırabilir.
• Kortikosteroidler (örn. deksametazon, prednizolon): Teofilin konsantrasyonlarını artırabilir.
• Östrojen: Teofilin konsantrasyonlarını artırabilir.
• Flukonazol: Teofilin konsantrasyonlarını artırabilir.
• Florokinolonlar (örn. siprofloksasin, enrofloksasin, marbofloksasin): Enrofloksasin sağlıklı beagle köpeklerinde teofilin klirensini yaklaşık %50 oranında azaltmıştır. Teofilin dozunun %30-%50 azaltılması veya aralığın uzatılması düşünülebilir.
• İnterferon Alfa: Teofilin konsantrasyonlarını artırabilir.
• Makrolidler (örn. klaritromisin, eritromisin): Teofilin konsantrasyonlarını artırabilir.
• Metotreksat: Teofilin konsantrasyonlarını artırabilir.
• Meksiletin: Teofilin konsantrasyonlarını artırabilir.
• SSRI'lar (örn. fluoksetin): Teofilin konsantrasyonlarını artırabilir.
• Tiyabendazol: Teofilin konsantrasyonlarını artırabilir.
• Tiroid Hormonları (hipotiroid hastalarda): Teofilin konsantrasyonlarını artırabilir.
Klinik İzlem, Saklama ve Hasta Sahibi Notları
Terapötik etkinlik ve toksisite klinik belirtileri (heyecan, tremor, taşikardi, kusma),
• Tedaviye yanıt vermeyen veya toksisite belirtileri gösteren hastalar için serum teofilin konsantrasyonları ölçümü.
Enjeksiyonluk teofilin klorpromazin, flukonazol, furosemid, lidokain, metilprednizolon sodyum süksinat ve verapamil ile geçimlidir.
• Enjeksiyonluk teofilin askorbik asit enjeksiyonu, ceftazidim, ceftriakson ve fenitoin ile geçimsizdir.
• Bazı veteriner majistral eczanelerden temin edilen modifiye salımlı ürünler köpeklerde valide edilmiştir. Kedi kulak kepçesinin iç kısmına günde bir kez uygulanan pluronic lecithin organogel (PLO) veya Lipoderm® ile hazırlanan transdermal jel formülasyonları terapötik teofilin konsantrasyonuna ulaşmamıştır.
Teofilin oral dozaj formları sıkı kaplarda oda sıcaklığında (15°C-30°C) saklanmalıdır. Aşırı sıcaktan kaçının.
Bu ilaç yemekle birlikte veya aç karnına verilebilir, ancak biraz yiyecekle birlikte vermek mide rahatsızlığını veya kusmayı önleyebilir.
• İlacı her gün aynı şekilde (yani yemekli veya yemeksiz) ve aynı saatte vermeye çalışın.
• Uzatılmış salımlı ürünleri ezmeyin veya hayvanların çiğnemesine izin vermeyin.
• Ajitasyon veya heyecan belirtilerini veteriner hekiminize bildirin.
• Çocukların ve hayvanların erişemeyeceği yerde saklayın; doz aşımı ciddi olabilir.
Veteriner İlaçlar 0 Preparat
Beşeri İlaçlar 16 İlaç
Literatür & Bilimsel Çalışmalar 0 Çalışma
Henüz akademik literatör eklenmemiş
DOI veya PMID numarası kullanarak ilk bilimsel makaleyi ekleyin.
Teofilin
Akademik Literatür & Çalışma Ekle
Makalenin DOI Numarasını (Örn: 10.1016/j.vetpar.2020.109123) veya PubMed ID (PMID) kodunu girerek künye bilgilerini ve Türkçe çevirili özetini yapay zeka ile otomatik çekebilirsiniz.